Nützliches für Chemie-Lehrer

Chemiedidaktik: Drug Design - Bezüge zum Schulunterricht und experimenteller Zugang
( Heiko Hoffmann, Michael W. Tausch, Arnim Lühken
doi.org/10.1002/ckon.201800104 (CHEMKON, 2019, Early View: Online Version of Record before inclusion in an issue, Copyright Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. Reproduced with permission.)

Bild übernommen aus der RCSB Protein Data Bank (www.rcsb.org) von PDB ID 2BZA (Ota, N., Stroupe, C., Ferreira-da-Silva, J.M., Shah, S.A., Mares-Guia, M., Brunger, A.T. (1999) Non-Boltzmann thermodynamic integration (NBTI) for macromolecular systems: relative free energy of binding of trypsin to benzamidine and benzylamine Proteins 37: 641-653).

Der medizinische Fortschritt und die damit verbundene Entwicklung neuer Medikamente bzw. Wirkstoffmoleküle zur Behandlung von Krankheiten ist eng verbunden mit der substanziellen Verbesserung der Lebensqualität der Betroffenen oder gar mit deren Heilung. Dieser an der Schnittstelle von Chemie und Biologie zu verordnende, interdisziplinäre Themenkreis kann das Interesse der Schülerinnen und Schüler an den Naturwissenschaften und den damit verbundenen Studiengängen und Berufsfeldern fördern, da die meisten Schülerinnen und Schüler unter Krankheiten leidende Personen aus ihrem Umfeld kennen.

Entsprechend wurden verschiedene Facetten des Themas Wirkstoffentwicklung in den letzten Jahren wiederholt mit Bezug zur gymnasialen Oberstufe aufgegriffen. Der zentrale Kern der Thematik, die planvolle Variation der molekularen Struktur des Wirkstoffes zur Erhöhung der Bindungsaffinität an das Zielmolekül, blieb jedoch bisher unberücksichtigt. Die Bindungsaffinität ergibt sich aus der Gesamtheit der intermolekularen Wechselwirkungen zwischen Wirkstoffmolekül und der molekularen Umgebung in der Bindetasche des Zielmoleküls. Durch gezieltes Modifizieren des Wirkstoffmoleküls (Inhibitor genannt) zwecks vollständigeren Ausfüllens der Bindetasche (verbunden mit mehr Wechselwirkungsmöglichkeiten), kann eine höhere Bindungsaffinität „designed“ werden.

Als Modell-Zielprotein wurde Trypsin gewählt, anhand dessen katalytischer Aktivität die Strukturvariation verschiedener einfacher Amin-Inhibitoren mit Blick auf die resultierende Wirkung experimentell (einfach, kostengünstig und in den zeitlichen schulischen Rahmen passend) nachvollzogen werden kann. Die Inhibitionswirkung wird durch Anwesenheit eines Substrats sichtbar gemacht, bei dessen Spaltung durch Trypsin ein gelber Farbstoff freigesetzt wird: Je höher die Inhibition ist, desto geringer ist die resultierende Gelbfärbung.

Durch Vergleich mit räumlichen Strukturdaten aus der kostenlos und öffentlich nutzbaren Protein Data Bank kann das „Hineinpassen der Inhibitoren in die Bindetasche“ im Unterricht dreidimensional veranschaulicht werden.